Neuroentwicklungsrisiko und Anpassung als Modell für Komorbidität zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen: Genomik und Zelle

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 291 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Komorbidität ist bei psychischen Störungen im Kindes- und Jugendalter eher die Regel als die Ausnahme, wir können ihr Auftreten jedoch nicht vorhersagen und kennen die neuronalen Mechanismen, die der Komorbidität zugrunde liegen, nicht. Wir untersuchen, ob die Auswirkungen komorbider internalisierender und externalisierender Störungen auf anatomische Unterschiede ein einfaches Aggregat der Auswirkungen auf jede Störung darstellen und ob diese mit der Komorbidität verbundenen kortikalen Oberflächenunterschiede auf einer bestimmten genetischen Grundlage beruhen.

Wir untersuchten die kortikale Oberfläche (SA) und Dicke (CT) von 11.878 Vorpubertären (9–10 Jahre) aus der Adolescent Brain and Cognitive Development Study. Lineare gemischte Modelle wurden in Vergleichs- und Assoziationsanalysen zwischen Internalisierungsstörungen (Dysthymie, schwere depressive Störung, disruptive Stimmungsstörung, Agoraphobie, Panikstörung, spezifische Phobie, Trennungsangststörung, soziale Angststörung, generalisierte Angststörung, posttraumatische Belastungsstörung) implementiert. , externalisierende Diagnosegruppen (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, oppositionelle Trotzstörung, Verhaltensstörung), eine Gruppe mit Komorbidität beider und eine gesunde Kontrollgruppe. Eine genomweite Assoziationsanalyse (GWAS) und Zelltypspezifitätsanalyse wurden an 4468 nicht verwandten europäischen Teilnehmern dieser Kohorte durchgeführt.

Im Vergleich zu den Kontrollpersonen wurde in allen Patientengruppen eine kleinere kortikale Oberfläche, aber eine höhere Dicke festgestellt. Kinder mit komorbiden internalisierenden und externalisierenden Störungen wiesen eine ausgeprägtere Flächenverkleinerung auf als Kinder ohne Komorbidität, was auf eine additive Belastung hindeutet. Im Gegensatz dazu hatte die kortikale Dicke einen nichtlinearen Effekt mit der Komorbidität: Die komorbide Gruppe wies keine signifikanten CT-Unterschiede auf, während die Patientengruppen ohne Komorbidität im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine signifikant höhere Dicke aufwiesen. Bestimmte biologische Pfade waren mit regionalen SA- und CT-Unterschieden verbunden. Insbesondere waren CT-Unterschiede mit immunbezogenen Prozessen verbunden, an denen Astrozyten und Oligodendrozyten beteiligt waren, während SA-bedingte Unterschiede hauptsächlich mit hemmenden Neuronen zu tun hatten.

Es ist unwahrscheinlich, dass das Auftreten von Komorbidität in verschiedenen psychopathologischen Clustern allein auf einen einfachen additiven neurobiologischen Effekt zurückzuführen ist. Ein ausgeprägtes Entwicklungsrisiko, das durch immunbezogene Anpassungsprozesse mit einzigartigen genetischen und zellspezifischen Faktoren gemildert wird, kann zu den zugrunde liegenden SA- und CT-Unterschieden beitragen. Kinder mit dem höchsten Risiko, aber der geringsten Belastbarkeit, die beide in ihrer Entwicklungsmorphometrie erfasst werden, können ein komorbides Krankheitsmuster entwickeln.

Peer-Review-Berichte

Die Adoleszenz ist eine anfällige Zeit für die Reifung der grauen Substanz und viele psychiatrische Störungen im Erwachsenenalter beginnen im präpubertären Stadium [1,2,3]. Präpubertäre Störungen lassen sich grob in internalisierende und externalisierende Störungen einteilen, wobei zwischen ihnen ein hohes Maß an Komorbidität besteht [4]. Beispielsweise gehen Angststörungen (internalisierend) häufig mit externalisierenden Störungen wie der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) [5,6,7] oder Verhaltensstörung (CD) [8] einher, wobei die oppositionelle Trotzstörung (ODD, externalisierend) komorbid ist mit Angstzuständen oder Depressionen (internalisierend) [9]. Dieses Muster tritt besonders häufig in der präpubertären Phase auf [10], in der die Prävalenz von Komorbidität höher ist als die Prävalenz einzelner Störungsgruppen [11]. Dieses Komorbiditätsmuster weist auf ein vermindertes Ansprechen auf konventionelle Behandlungen sowie auf schlechte funktionelle Ergebnisse hin [12]. Darüber hinaus entwickelt sich das Muster der Komorbidität häufig im Laufe der Zeit und ist zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung nicht sofort erkennbar, was frühzeitige Interventionen zur Behandlung der Komorbidität ausschließt. Trotz dieser erheblichen Belastung durch Komorbidität ist nicht klar, ob wir zu Beginn eindeutige Marker für Komorbidität identifizieren können. Wir wissen auch nicht, ob Komorbidität aus der additiven Wirkung störungsspezifischer (gemeinsamer) Mechanismen resultiert oder aus Prozessen entsteht, die nur für den Verlauf der Komorbidität gelten.

Es wurden transdiagnostische Neuroimaging-Biomarker identifiziert, die das Potenzial haben, die Anfälligkeit für psychiatrische Störungen zu verfolgen, noch bevor offensichtliche klinische Symptome auftreten [13, 14]. Zwei MRT-basierte Marker der kortikalen Morphologie mit unterschiedlicher genetischer Basis und Entwicklungsverlauf [15, 16] sind die Oberfläche (SA) und die kortikale Dicke (CT). Gemäß der Hypothese der radialen Einheit wird die Expansion von SA durch die Proliferation neuronaler Vorläuferzellen und die tangentiale Migration vorangetrieben, während die CT mit der Anzahl der neurogenen Teilungen und der radialen Migration zusammenhängt [17]. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass internalisierende und externalisierende Störungen einzigartige neurologische Entwicklungsmuster aufweisen, die sich in ihren CT- und SA-Veränderungen widerspiegeln [18]. Einige Studien berichten über gegensätzliche Unterschiede in der CT bei internalisierenden und externalisierenden Störungen (z. B. Angst steht im Zusammenhang mit einer höheren CT im präfrontalen Kortex (PFC) und im präzentralen Gyrus [19]), während ADHS mit einer verringerten CT im PFC und in präzentralen Regionen zusammenhängt [20].

Eine frühere Untersuchung der ABCD-Kohorte ergab keinen Zusammenhang zwischen allgemeiner Psychopathologie (internalisierende und externalisierende Symptome) und CT. Allerdings wurde die Komorbidität in dieser Analyse nicht speziell untersucht [21]. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass SA mit der allgemeinen Psychopathologie korreliert. Dieser Befund wurde in einer anderen unabhängigen Kohorte (Durchschnittsalter 10,6 Jahre) bestätigt [18]. Die Komorbidität internalisierender und externalisierender Störungen kann unterschiedliche morphometrische Korrelate aufweisen. Einerseits können CT- und SA-Unterschiede in der Komorbidität das Ergebnis additiver Einflüsse beider Erkrankungen sein, wobei komorbide Kinder im Vergleich zur gesunden Gruppe beide Muster aufweisen. Wenn andererseits eine deutliche statt einer additiven Beeinträchtigung zu einer Komorbidität führt, ist es wahrscheinlicher, dass wir in komorbiden Fällen einzigartige CT-Muster sehen (spezifischer Effekt). Darüber hinaus stehen CT und SA unter dem Einfluss unterschiedlicher Gengruppen und biologischer Prozesse [22]. Die Bestimmung der einzigartigen Beiträge von CT und SA zu komorbiden internalisierenden und externalisierenden Störungen könnte dazu beitragen, die Entwicklungsneurobiologie der Komorbidität aufzudecken. Letztendlich könnte dies ein zuverlässiges Mittel zur Charakterisierung von Kindern sein, bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie eine Komorbidität für diese beiden Störungsfamilien entwickeln.

In dieser Studie testen wir empirisch das Vorhandensein additiver (dh eines einfachen Aggregateffekts) vs. einzigartiger morphometrischer Muster bei Kindern mit internalisierender und externalisierender Komorbidität anhand einer großen Entwicklungskohorte vorpubertärer Teilnehmer der ABCD-Studie [23]. Während wir bezüglich des Vorliegens additiver vs. spezifischer Effekte bei Komorbidität weiterhin agnostisch sind, erwarten wir eine Divergenz zwischen CT und SA aufgrund ihrer nicht übereinstimmenden genetischen und Reifungsverläufe [24,25,26]. Innerhalb dieser Kohorte wählten wir eine homogene Gruppe nicht verwandter europäischer Jugendlicher aus, um eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) durchzuführen und die genetischen Varianten zu lokalisieren, die mit regionalen SA- und CT-Unterschieden verbunden sind. Diese Analyse wurde in Verbindung mit einer Suche nach gemeinsamen genetischen Elementen in den betroffenen Gehirnregionen der ABCD-Studie und einer Bestimmung der typspezifischen Ausdrücke der Gehirnzellen durchgeführt, die die maximale Varianz mit den in der Patientenprobe beobachteten Mustern morphometrischer Unterschiede aufwiesen. Innerhalb internalisierender/externalisierender Störungsfamilien besteht ein hohes Maß an Überschneidungen zwischen einzelnen Störungen hinsichtlich der genetischen Vererbung [27, 28] und neuroanatomischen Mustern [29]. Daher berücksichtigen wir nur die Komorbidität zwischen den größeren Diagnosefamilien, also zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen [30].

Die Diagnose einer psychischen Störung wurde anhand der Antworten der Eltern oder Erziehungsberechtigten auf den computerisierten Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS) auf der Grundlage der Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Auflage (DSM-5) ermittelt [31]. Es wurden Lebenszeitdiagnosen (vergangene oder gegenwärtige) der 18 Erkrankungen herangezogen [21]. Basierend auf der Definition breiter diagnostischer Familien, die in neueren Studien übernommen wurden [32], gibt es zwei große diagnostische Familien, die externalisierende Störungen (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, oppositionelles Trotzverhalten, Verhaltensstörung) und internalisierende Störungen (Dysthymie, schwere depressive Störung, gestörte Stimmung) umfassen Dysregulationsstörung, Agoraphobie, Panikstörung, spezifische Phobie, Trennungsangststörung, soziale Angststörung, generalisierte Angststörung, posttraumatische Belastungsstörung) wurden in unserer Analyse verwendet (Abb. 1A). Wir haben Kinder mit Denkstörungen (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, damit verbundene psychotische Symptome, bipolare Störung, Zwangsstörung) aus zwei Gründen im Manuskript ausgeschlossen: (1) Die Stichprobengröße der Denkstörungen ist im Vergleich dazu zu klein (N = 347). von externalisierenden/internalisierenden Störungen und (2) die Einbeziehung von Denkstörungen würden dazu führen, dass die einzelnen diagnostischen Familien (externalisierende oder internalisierende) Kinder mit Komorbidität enthalten. Wir berücksichtigen auch den Einfluss von Denkstörungen in der Zusatzdatei 1 [33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51 ,52,53,54].

Komponenten und Komorbidität externalisierender und internalisierender Störungen. A Dreizehn psychische Störungen (äußerer Kreis) wurden in zwei transdiagnostische Kategorien (innerer Kreis) eingeteilt, nämlich externalisierende und internalisierende Störungen. B-Venn-Diagramm, das die Überlappung zwischen den beiden transdiagnostischen Kategorien darstellt. Reine Teilmengen zweier transdiagnostischer Kategorien: externalisierende Störung, rot; Internalisierungsstörung, blau. Komorbidität zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen, orange. Kinder mit Denkstörungen wurden von der Zugehörigkeit zu äußeren oder inneren Störungen ausgeschlossen. C Eine Übersicht aller Analysen. Abkürzungen: ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung; CD, Verhaltensstörung; ODD, oppositionelle trotzige Störung; MDD, schwere depressive Störung; GAD, generalisierte Angststörung; SOC, soziale Angststörung; SEP, Trennungsangststörung; PTBS, posttraumatische Belastungsstörung; AGP, Agoraphobie; SPH, spezifische Phobie; PAN, Panikstörung; DYS, Dysthymie; DMDD, Disruptive Mood Dysregulation Disorder; DEL, Wahnvorstellungen; SA, Oberfläche; CT, kortikale Dicke; Int, internalisierende Störungen; Ext, externalisierende Störungen; Com, komorbid zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen; HC, gesunde Kontrolle; CBCL, Checkliste zum Verhalten von Kindern; GWAS, genomweite Assoziationsstudie; GSEA, Gen-Set-Anreicherungsanalyse; CTSA, Zelltypspezifitätsanalyse

Wir betrachten drei umfassendere Diagnosegruppen: reine internalisierende und externalisierende Störungen und ihre Komorbidität (siehe Abb. 1B). Zu den gesunden Kontrollpersonen vor der Pubertät gehörten diejenigen, bei denen keine psychischen Störungen diagnostiziert wurden (einschließlich nicht näher bezeichneter oder anderer näher bezeichneter Störungen, Essstörungen, Alkoholkonsumstörungen, substanzbedingter Störungen, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken oder -verhalten sowie Mordgedanken oder -verhalten).

Vorpubertäre im Alter von 9–10 Jahren (N = 11.878) werden an 22 Forschungsstandorten in den USA aus der Adolescent Brain Cognitive Development (ABCD) Study® (Version 3.0, November 2020) rekrutiert, die körperliche und geistige Gesundheit, Kognition, genetische und Neuroimaging-Daten. Die ABCD-Studiengruppe holte die schriftliche und mündliche Einverständniserklärung der Eltern bzw. der Kinder ein. Lebenszeitpsychiatrische Diagnosen wurden mithilfe von K-SADS-5 ermittelt. Demografische Daten der ABCD-Stichprobe wurden in der Zusatzdatei 2 aufgeführt: Tabelle S1 und Tabelle S2. Wir betrachten vier Gruppen: externalisierende, internalisierende, Komorbiditäten zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen sowie gesunde Kontrollgruppen.

T1-gewichtete strukturelle MRT-Daten wurden auf 3-T-MRT-Systemen (Siemens Prisma, General Electric MR 750, Philips) erfasst. Auf der Grundlage standardisierter Verarbeitungspipelines [23] wurde die Verarbeitung struktureller MRT-Daten mit FreeSurfer Version 5.3.070 erfasst. Bei allen Scan-Sitzungen wurde eine radiologische Überprüfung durchgeführt, wobei Scans mit zufälligen Ergebnissen identifiziert wurden. Teilnehmer wurden entfernt, die die visuelle Inspektion der T1-Bilder und die FreeSurfer-Qualitätskontrolle nicht bestehen konnten [55] (imgincl_t1w_include = = 1). Laut Desikan-Killiany-Atlas wurden in der aktuellen Analyse nachverarbeitete SA- und CT-Daten verwendet, die auf 34 kortikale Parzellen pro Hemisphäre (insgesamt 68 Gehirnregionen) abgebildet wurden [56].

Die Child Behavior Checklist (CBCL), die von der Betreuungsperson oder den Eltern des Kindes zusammengestellt wird, wird im Allgemeinen verwendet, um emotionale und Verhaltensprobleme bei Kindern zu messen. Die in ABCD verwendeten resultierenden Scores umfassen acht Syndromskalen-Scores (ängstlich/deprimiert, zurückgezogen/deprimiert, somatische Beschwerden, soziale Probleme, Denkprobleme, Aufmerksamkeitsprobleme, Regelbruchverhalten, aggressives Verhalten) und drei zusammenfassende Scores (internalisierende Probleme, externalisierende Probleme). und Gesamtprobleme), sechs DSM-orientierte Skalenwerte (depressive Probleme, Angstprobleme, somatische Probleme, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsprobleme, oppositionelle Trotzprobleme und Verhaltensprobleme) und drei Skalenwerte von 2007 (schleppendes kognitives Tempo, Zwangsstörungen). Probleme und Stressprobleme). In den aktuellen Analysen haben wir Rohwerte von 16 CBCL-Skalen aus dem Ausgangswert (N = 11.878) verwendet, darunter ängstlich/depressiv, zurückgezogen/deprimiert, somatische Beschwerden, soziale Probleme, Aufmerksamkeitsprobleme, Regelverstoß, aggressives Verhalten, depressive Probleme, Angstprobleme, somatische Probleme, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsprobleme, oppositionelle Trotzprobleme, Verhaltensprobleme, langsames kognitives Tempo, Zwangsstörungen und Stressprobleme.

Wir verwendeten lineare gemischte Modelle (LMM) mit MATLAB (R2018b), um den Unterschied in CT und SA zwischen jeder der drei transdiagnostischen Gruppen (externalisierend, internalisierend und komorbid) im Vergleich zur Gruppe der gesunden Kinder abzuschätzen. Unser LMM beinhaltete Zufallseffekte für Familien, die innerhalb der Akquisitionsstelle verschachtelt waren. Gleichzeitig umfasste es Kovariaten mit festem Effekt für Geschlecht, Alter, Rasse/ethnische Zugehörigkeit (Weiße, Hispanoamerikaner, Schwarze, Asiaten, andere/gemischte), Pubertätsstatus, Familienstand der Eltern, gesamtes intrakranielles Volumen, Bildung der Eltern und maximale Körpergröße Index (BMI). Wir haben die globalen Metriken (mittlerer CT oder Gesamt-SA) in den Analysen nicht angepasst, da dies die spezifischen Auswirkungen und Beiträge der regionalen Gehirnstruktur abschwächen oder verschleiern könnte. Bei allen Analysen wurde die Falscherkennungsrate (FDR, q = 0,05) für mehrere Vergleiche korrigiert. Wir haben auch eine Varianzanalyse (ANOVA) implementiert, um den Unterschied in CT und SA bei externalisierenden, internalisierenden Störungen, Komorbidität und gesunden Vorpubertären nach der Regression derselben Kovariaten mithilfe von LMM zu untersuchen. In der Post-hoc-Analyse wurde auch der Tukey-Test bei vier Gruppen durchgeführt.

Ein allgemeiner psychopathologischer Faktor (p-Faktor) und drei Unterfaktoren, externalisierte Störung (Ext), internalisierte Störung (Int) und Denkstörung (Tho), wurden mithilfe des von den Eltern bewerteten K-SADS-5 modelliert [57, 58]. . Basierend auf einer früheren Beobachtung aus der ABCD-Studie [35], die ein hierarchisches Modell der Externalisierung (ADHS, ODD, CD), Internalisierung (MDD, GAD, PTBS, PD, SEP, SAD), Denken (Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Zwangsstörung, BP)-Störungsscores haben wir den p-Faktor mithilfe einer Bestätigungsfaktoranalyse (R v4.0, CFA-Funktion des Lavaan-Pakets) abgeleitet. Diese Analyse basierte auf der gesamten Stichprobe (N = 11.878). Wir führten auch Assoziationsanalysen zwischen den CBCL-Gesamtwerten und den morphometrischen Variablen SA durch, die aus betroffenen Regionen in der Komorbidgruppe im Vergleich zu gesunden Probanden extrahiert wurden. Für die CBCL-Symptomkorrelationen wurden alle Kinder mit Symptomscores (N = 7570) unabhängig von der diagnostischen Klassifizierung einbezogen, nachdem dieselben Kovariaten mithilfe von LMM regressiert wurden.

Vor GWAS führten wir eine genetische Abstammungsinferenz, eine Genotyp-Imputation und eine strenge Qualitätskontrolle der Genotyp-Daten durch und filterten 4468 genetisch nicht verwandte Vorpubertäre mit europäischer Abstammung, die die strukturelle Bildqualitätskontrolle bestanden hatten (Einzelheiten siehe Zusatzdatei 1 und Zusatzdatei 2: Tabellen S3–S6). ). Um die durch die Bevölkerungsschichtung verursachten Störeffekte zu kontrollieren, führten wir eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) des Genotyps durch und berechneten die zehn wichtigsten genetischen Hauptkomponenten (Pcs) als Kovariaten in GWAS. Wir identifizierten insgesamt 15 Regionen mit signifikant veränderter CT in einer einzelnen Diagnosefamilie (internalisierend: 10, externalisierend: 5) und 29 Regionen mit signifikant veränderter SA in einer Komorbiditätsdiagnosefamilie. Um die genetischen Grundlagen dieser abnormalen Regionen von CT bzw. SA zu untersuchen, führten wir daher GWAS für CT (15 Regionen) und SA (29 Regionen) mit plink V2.0 durch (59). Als Kovariaten wurden Alter, Geschlecht, mittlere CT (für regionale CT) oder Gesamt-SA (für regionale SA), Top-10-genetische PCs und Studienorte einbezogen.

Genomische Risikoorte wurden mithilfe der Online-Plattform FUMA [60] (Version 1.3.6a) definiert. Unabhängige signifikante Einzelnukleotidpolymorphismen (IndSigSNPs) wurden als Varianten mit einem ap-Wert < 5 × 10−8 und unabhängig von anderen signifikanten Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) bei r2 < 0,6 definiert. Leit-SNPs wurden auch als voneinander unabhängige identifiziert (r2 < 0,1). Anschließend wurden LD-Blöcke für IndSigSNPs konstruiert, indem alle SNPs mit MAF ≥ 0,0005 und in LD (r2 ≥ 0,6) mit mindestens einem der IndSigSNPs markiert wurden. Die Population des Referenzpanels war Europäer der Phase 3 des 1000-Genom-Projekts.

Einerseits wurden SNPs durch eine Kombination aus positionellen, expressionsquantitativen Trait Loci (eQTL) und dreidimensionalen (3D) Chromatin-Interaktionskartierungen auf Gene abgebildet. Konkret handelte es sich bei der Positionskartierung um die Zuordnung von SNPs zu Orten basierend auf ihren physischen Positionen. Bei der eQTL-Kartierung wurden SNPs nach Signifikanzkriterien (p < 0,05) auf Kandidatengene abgebildet. eQTL-Assoziationen aus Genotype-Tissue Expression (GTEx) [61] v8, dem UK Brain Expression Consortium [62] (http://www.braineac .org/), das Common Mind Consortium [63] und PsychENCODE [64] (http://resource.psychencode.org). Aufgrund der Zusammenhänge zwischen dem Gehirn, psychiatrischen Störungen und dem Immunsystem haben wir die Hauptregion des Histokompatibilitätskomplexes in unsere FUMA-Analysen einbezogen [65, 66]. Andere Parameter stimmten mit Makowski et al. überein. [67]. Um andererseits die kumulativen Effekte der einem Gen zugeordneten SNPs zu kombinieren, wurde eine genbasierte Analyse mit MAGMA (68) durchgeführt, das in FUMA implementiert ist. SNPs wurden auf Gene innerhalb von 50 kb stromaufwärts und stromabwärts des Gens abgebildet, eine Fenstergröße, die in früheren kortikalen GWAS verwendet wurde (69). Anschließend wurden die genbasierten p-Werte anhand der GWAS-Zusammenfassungsstatistik der kartierten SNPs berechnet, was den Zusammenhang zwischen dem Gen und dem GWAS-Phänotyp anzeigt. Mit jedem ROI signifikant assoziierte Gene mit diagnostischem Effekt auf SA und CT wurden durch Bonferroni-Korrektur (q = 0,05) bestimmt.

Um die biologischen Prozesse, die der regionalen SA und CT zugrunde liegen, weiter zu identifizieren, führten wir Gensatz-Anreicherungsanalysen für regionale SA und CT auf der Grundlage der Gensätze des KEGG-, GO- und GWAS-Katalogs durch. Alle Gene wurden als Hintergrundgene festgelegt. Die Bonferroni-Korrektur für alle Analysen wurde durch FUMA angewendet. Andere Parameter in diesen Analysen wurden als Standard festgelegt.

Um zu testen, ob genetische Risikovarianten für regionale SA und CT bei einem bestimmten Zelltyp konvergieren, führten wir eine Zelltypspezifitätsanalyse durch [70] unter Verwendung von 7 Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatensätzen aus menschlichem Gehirngewebe (Zusatzdatei 2: Tabelle S7) und vorab berechnete MAGMA-Ergebnisse, die die Beziehungen zwischen zelltypspezifischer Genexpression und Merkmal-Gen-Assoziationen aufbauen. Wir verwendeten die Bonferroni-Korrektur (q = 0,05) für mehrere Tests pro Datensatz, um signifikant assoziierte Zelltypen zu identifizieren.

Wir betrachten vier Gruppen: externalisierende Störungen (insgesamt N = 883, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (N = 624), oppositionelle Trotzstörung (N = 369) und Verhaltensstörung (N = 61)), internalisierende Störungen (insgesamt N). = 1961, einschließlich Dysthymie (N = 3), Major Depression (N = 59), Disruptive Mood Dysregulation Disorder (N = 4), Agoraphobie (N = 10), Panikstörung (N = 7), spezifische Phobie (N = 1379), Trennungsangststörung (N = 310), soziale Angststörung (N = 172), generalisierte Angststörung (N = 84), posttraumatische Belastungsstörung (N = 24)), komorbide internalisierende und externalisierende Störungen (N = 1054) und gesunde Kontrollgruppen (N = 3672). Demografische Daten für die ABCD-Stichprobe sind in der Zusatzdatei 2: Tabellen S1 und S2 aufgeführt. Lebenszeitpsychiatrische Diagnosen wurden mithilfe von KSADS auf Basis von DSM-5 ermittelt. Um unsere gesunde Kontrollgruppe frei von sich überschneidenden Störungen zu halten, wurden Probanden mit erfassten nicht näher bezeichneten oder näher bezeichneten Störungen (Essstörungen, Alkoholkonsumstörungen, substanzbedingte Störungen, Schlafprobleme, Selbstmordgedanken oder -verhalten sowie Mordgedanken oder -verhalten) von dieser Studie ausgeschlossen Gruppe. Auf dieser Grundlage wurden insgesamt 1392 Probanden ausgeschlossen.

Kinder mit Komorbidität wiesen im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine ausgeprägte SA-Reduktion im gesamten Gehirn auf, während die einzelnen Diagnosegruppen nur wenige Regionen mit signifikanten Unterschieden im Vergleich zu den Kontrollgruppen aufwiesen (Abb. 2). Insbesondere 29 von 68 kortikalen Regionen zeigten eine signifikant niedrigere SA bei komorbiden Kindern, einschließlich des linken Precuneus (t = − 4,23, p = 2,4 × 10−5) und des rechten mittleren Temporalgyrus (t = − 3,45, p = 5,6 ×). 10−4), linker supramarginaler (t = − 3,16, p = 1,6 × 10−3) und präfrontaler Bereich (linker Pars orbitalis (t = − 2,96, p = 3,1 × 10−3), rechter Pars orbitalis (t = −). 3,15, p = 1,6 × 10−3)) und sensorisch-motorische Regionen (rechter postzentraler Gyrus (t = − 3,07, p = 2,1 × 10−3), linker präzentraler Gyrus (t = − 2,82, p = 4,8 × 10−). 3)); Alle p-Werte haben die FDR-Korrektur bestanden (FDR q = 0,05) (siehe Zusatzdatei 2: Tabelle S8). Beim Vergleich von Kindern mit externalisierenden Störungen mit gesunden Kindern wurden nur zwei Schläfenregionen (rechter unterer Gyrus temporalis (t = − 3,88, p = 1,1 × 10−4) und linker oberer Gyrus temporalis (t = − 3,21, p = 1,4 × 10) festgestellt −3)) zeigten eine signifikante SA-Reduktion, während in der Gruppe der internalisierenden Störungen keine SA-Reduktion feststellbar war (Abb. 2 und 3). Die beiden temporalen Regionen mit reduzierter SA in der Gruppe der externalisierenden Störungen zeigten auch eine SA-Reduktion in der Gruppe mit komorbiden Erkrankungen.

Gehirnregionen mit signifikanten morphologischen Veränderungen im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen in der Gruppe der externalisierenden Störungen, der Gruppe der internalisierenden Störungen und der Komorbiditätsgruppe. Die Gehirnregionen mit signifikanten morphologischen Unterschieden im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen in der Gruppe externalisierender Störungen (A, B), der Gruppe internalisierender Störungen (C, D) und der Komorbidität (E, F) in Bezug auf die kortikale Oberfläche (A, C, E). ) und kortikale Dicke (B, D, F). Die Farbbalken in A–F stellen den t-Wert des Regressionskoeffizienten der Gruppenvariablen aus dem linearen gemischten Modell (LMM) dar. Die Regionen mit * stellen p < 0,05 dar, FDR-korrigiert (FDR q = 0,05). Die Anzahl der Hirnregionen mit signifikanten Veränderungen für jede der drei transdiagnostischen Gruppen (Externalisierungs-, Internalisierungs- und Komorbiditätsgruppen) wird für die kortikale Oberfläche (G) und die kortikale Dicke (H) angezeigt. Abkürzungen: Int, internalisierende Störungen; Ext, externalisierende Störungen; Com, komorbid zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen; HC, gesunde Kontrolle

Der Vergleich der mittleren kortikalen Oberfläche (SA) bei gesunden Kontrollpersonen, Internalisierungs-, Externalisierungs- und Komorbiditätsgruppen. Die mittlere SA der Kontroll-, Internalisierungs-, Externalisierungs- und Komorbiditätsgruppen für Regionen mit signifikanten SA-Veränderungen in der Komorbiditätsgruppe (im Vergleich zu Kontrollen). Es wurden nur die sechs Regionen mit den höchsten signifikanten SA-Veränderungen in der Komorbiditätsgruppe angezeigt. Statistiken zu weiteren Gehirnregionen finden Sie in der Zusatzdatei 2: Tabelle S8. Die y-Achse stellt die mittlere SA dar. Alle p-Werte haben die FDR-Korrektur bestanden (FDR q = 0,05)

Die Omnibus-ANOVA-Analyse zur Gegenüberstellung der vier Gruppen (Internalisierungs-, Externalisierungs-, Komorbiditätsstörungs- und gesunde Kontrollgruppen) ergab signifikante Veränderungen in Übereinstimmung mit den obigen Fall-Kontroll-Ergebnissen (Zusatzdatei 2: Tabelle S9). Ein Post-hoc-Kontrast ergab eine SA-Reduktion, die den linken Precuneus und den rechten Pars triangularis in der komorbiden Gruppe im Vergleich zu den internalisierenden Störungen und der Kontrollgruppe betraf, während diese im Vergleich zur Gruppe der externalisierenden Störungen keine Signifikanz erreichte. Zusammengenommen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die SA-Unterschiede in der Komorbidität jene Veränderungen umfassen, die bei externalisierenden Störungen beobachtet werden, und zwar in etwas größerem Ausmaß; Darüber hinaus sind die SA-Unterschiede in der Komorbidgruppe umfangreicher als die minimalen, unbedeutenden Abweichungen, die bei internalisierenden Störungen beobachtet werden. Dies spiegelt sich auch in Abb. 3 wider, in der die komorbide Gruppe der Gruppe der externalisierenden Störungen „ähnlicher“ ist als der Gruppe der internalisierenden Störungen.

Kinder mit entweder internalisierenden oder externalisierenden Störungen zeigten im Vergleich zu gesunden Kindern signifikante Veränderungen in der CT (externalisierende Störungen: 5 Regionen, internalisierende Störungen: 10 Regionen, siehe Abb. 2 und 4). Die komorbide Gruppe wies in keiner der 68 Hirnregionen signifikante Unterschiede im CT im Vergleich zu den gesunden Kindern auf. Für externalisierende Störungen der Familie: auditiv (linker transversaler Gyrus temporalis (t = 3,30, p = 9,9 × 10−4) und linker oberer Gyrus temporalis (t = 3,11, p = 1,9 × 10−3)), sensorisch-motorisch (linker postzentraler Gyrus). Gyrus (t = 3,11, p = 1,9 × 10−3)), visueller (rechter lingualer (t = 2,89, p = 3,8 × 10−3)) und präfrontaler Kortex (linker Pars orbitalis (t = 2,87, p = 4,1). × 10−3)) zeigten signifikante CT-Unterschiede. Bei internalisierenden Störungen sind sensorisch-motorische Störungen (linker präzentraler Gyrus (t = 4,05, p = 5,1 × 10−5), rechter präzentraler Gyrus (t = 3,29, p = 1,0 × 10−3) und linker parazentraler Läppchen (t = 2,93, p = 3,4 × 10−3)), temporal (rechter Gyrus temporalis inferior (t = 3,44, p = 5,9 × 10−4) und rechte Ufer des Sulcus temporalis superior (t = 2,84, p = 4,5 × 10−3)) und frontal-parietale Kortizes (linker Pars opercularis (t = 3,18, p = 1,4 × 10−3), linker kaudaler mittlerer Frontalgyrus (t = 2,88, p = 4,0 × 10−3), rechter unterer Parietalgyrus (t = 2,89, p = 4,0 × 10−3) und der linke obere Frontalgyrus (t = 2,74, p = 6,1 × 10−3)) zeigten signifikante Unterschiede (Zusatzdatei 2: Tabelle S10).

Vergleich der regionalen kortikalen Dicke (CT) in Kontroll-, Internalisierungs-, Externalisierungs- und Komorbiditätsgruppen. Die mittlere CT der Kontroll-, Externalisierungs- und Komorbiditätsgruppen für Regionen mit signifikanten CT-Veränderungen in der Externalisierungsgruppe (im Vergleich zu den Kontrollen) (A, C, E). Die mittlere CT der Kontroll-, Internalisierungs- und Komorbiditätsgruppen für die Regionen mit signifikanten CT-Veränderungen in der Internalisierungsgruppe (im Vergleich zu den Kontrollen) (B, D, F). Für jede Störung wurden nur die drei bedeutendsten Regionen angezeigt, während die restlichen Gehirnregionen in der Zusatzdatei 2: Tabelle S10 aufgeführt sind. Die y-Achse stellt den mittleren CT dar. Alle p-Werte haben die FDR-Korrektur bestanden (FDR q = 0,05)

Die ANOVA, die die vier Gruppen (internalisierende, externalisierende, Komorbiditätsstörungen und Kontrollgruppe) gegenüberstellte, zeigte signifikante Unterschiede im bilateralen präzentralen Gyrus, im linken Pars opercularis, im temporalen Kortex (rechter unterer Temporalgyrus und rechte Bank des Sulcus temporalis superior) und im rechten unteren Bereich Gyrus parietalis (Zusatzdatei 2: Tabelle S11). Ein Post-hoc-Kontrast ergab eine höhere CT in bilateralen parazentralen Läppchen bei Kindern mit externalisierenden Störungen im Vergleich sowohl zur gesunden als auch zur komorbiden Gruppe. Kinder mit internalisierenden Störungen hatten im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen eine höhere CT im linken parazentralen Läppchen und im bilateralen präzentralen Gyrus. Zusammengenommen deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass die CT-Unterschiede bei internalisierenden und externalisierenden Störungen groß und unterschiedlich verteilt sind, diese Unterschiede jedoch bei Vorliegen einer Komorbidität nicht gleichzeitig auftreten. Stattdessen nimmt ihr Ausmaß ab, was zu einem Muster führt, das von gesunden Kontrollpersonen nicht zu unterscheiden ist. Schließlich zeigt die ANOVA-Analyse weniger signifikante Veränderungen beim Vergleich der komorbiden Gruppe mit der Gruppe der externalisierenden Störungen als mit der Gruppe der internalisierenden Störungen, was darauf hindeutet, dass die komorbide Gruppe der Gruppe der externalisierenden Störungen ähnlicher ist (Zusatzdatei 2: Tabelle S11).

Wir fanden heraus, dass Veränderungen der Oberfläche für die externalisierende und komorbide (internalisierende und externalisierende) Gruppe einen additiven Effekt widerspiegeln können. Mit anderen Worten: Die SA-Unterschiede im komorbiden Zustand scheinen teilweise ein Aggregat der individuellen Unterschiede zu sein, die bei internalisierenden und externalisierenden Störungen auftreten. Im Gegensatz dazu erfüllt die CT in der komorbiden Gruppe nicht die Erwartungen eines additiven Modells, da die internalisierende/externalisierende Gruppe jeweils signifikante CT-Unterschiede aufwies (im Vergleich zu den Kontrollen), die komorbide Gruppe jedoch keine ausgeprägteren CT-Veränderungen aufwies, wie man es erwarten würde erwarten Sie unter dem additiven Modell; Stattdessen unterschieden sich komorbide Probanden in ihrer CT nicht von gesunden Kontrollpersonen.

Wir untersuchten auch, ob die beobachteten Muster von SA/CT-Veränderungen für Komorbidität und einzelne diagnostische Familie noch zutreffen, wenn wir die kleinere Gruppe mit „Denkstörungen“ einbeziehen, eine Gruppe, die aufgrund der geringen Stichprobengröße in der ursprünglichen Analyse nicht berücksichtigt wurde. Unter Berücksichtigung dieser Gruppe beobachten wir immer noch ein ähnliches Muster von SA/CT-Veränderungen (d. h. eine größere Anzahl regionaler Veränderungen in der Komorbiditätsgruppe als einzelne Diagnosefamilien für SA und ein umgekehrtes Muster für CT) (siehe Zusatzdatei 2: Tabelle S12). ).

Wir haben schließlich untersucht, ob die beobachteten Muster von SA/CT-Veränderungen für Komorbidität und einzelne diagnostische Familien einfach die gesamte „Belastung“ psychiatrischer Diagnosen (d. h. Komorbidität innerhalb diagnostischer Familien) oder eine spezifische Kombination aus internalisierenden und externalisierenden Störungen widerspiegeln, indem wir untersucht haben, ob dies der Fall ist Gibt es einen Unterschied in der CT/SA zwischen Kindern, bei denen unterschiedlich viele innerfamiliäre Störungen diagnostiziert wurden? Insbesondere haben wir Kinder verglichen, bei denen 1, 2, 3 und > 3 internalisierende Störungen (oder externalisierende Störungen) diagnostiziert wurden, und konnten keinen Unterschied feststellen (siehe Zusatzdatei 1). Basierend auf diesen Ergebnissen wurden SA/CT-Veränderungen nicht durch Komorbidität innerhalb einer einzelnen diagnostischen Familie verursacht, sondern vielmehr durch Komorbidität über mehrere diagnostische Familien hinweg.

Wir fanden heraus, dass der p-Faktor, der eine übergreifende Anfälligkeit für jede psychische Störung widerspiegelt [57, 71, 72], bei Kindern mit einer deutlichen Verringerung der SA (unabhängig vom Diagnosestatus) in denselben kortikalen Regionen signifikant höher war in der komorbiden Gruppe deutlich betroffen (bilateraler Precuneus, oberer und unterer Gyrus temporalis und linker oberer Gyrus frontalis; alle p < 0,05, FDR-korrigiert (FDR q = 0,05), siehe Abb. 5A). Der p-Faktor korrelierte jedoch nicht mit der kortikalen Dicke (Abb. 5B).

Korrelation zwischen dem „p-Faktor“, der eine übergreifende Anfälligkeit für psychische Störungen widerspiegelt, und SA und CT. Korrelation zwischen „p-Faktor“ und SA in komorbiditätsspezifischen Regionen (A) und Korrelation zwischen p-Faktor und CT in externalisierungsspezifischen Regionen und internalisierungsspezifischen Regionen (B). Der Farbbalken stellt den t-Wert des Regressionskoeffizienten der Gruppenvariablen aus dem linearen gemischten Modell (LMM) dar. Die Sternchen (*) zeigen p < 0,05, FDR-Korrektur (FDR q = 0,05) an.

Kinder mit niedrigerer SA in den kortikalen Regionen mit einem ausgeprägten Komorbiditätseffekt hatten auch höhere CBCL-Scores für externalisierende Probleme (einschließlich Scores für Regelverstoßverhalten, aggressives Verhalten, oppositionelles trotziges Verhalten und Verhaltensprobleme) und internalisierende Probleme (einschließlich zurückgezogener/verhaltensbezogener Verhaltensprobleme). depressive Scores und depressive Probleme Scores) mit p < 0,05, FDR korrigiert (FDR q = 0,05) (siehe Abb. 6). Insbesondere die SA der präfrontalen und temporalen Regionen bezog sich sowohl auf externalisierende als auch auf internalisierende Problemwerte.

Zusammenhänge zwischen CBCL-Score und Oberfläche von Regionen mit signifikanten Veränderungen in Patientengruppen. Der Farbbalken stellt den t-Wert des Regressionskoeffizienten von LMM dar. Die Sternchen (*) zeigen p < 0,05, FDR-Korrektur (FDR q = 0,05). Abkürzungen: AnxDep, ängstlich/deprimiert; WithDep, zurückgezogen/deprimiert; Somatische, somatische Beschwerden; Soziale, soziale Probleme; Aufmerksamkeit, Aufmerksamkeitsprobleme; Regelbruch, regelbrechendes Verhalten; Aggressives, aggressives Verhalten; Depressive, depressive Probleme; Angstzustände, Angststörungen; Somaticpro, somatische Probleme; ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsprobleme; Gegenteil, oppositionelle trotzige Probleme; Verhalten, Verhaltensprobleme; SCT, langsames kognitives Tempo; Zwangsstörung, Zwangsprobleme; Stress, Stressprobleme; inftemrh, rechter unterer Temporalgyrus; suptemrh, rechter oberer Gyrus temporalis; inpalh, linker Gyrus parietalis inferior; miteplh, linker mittlerer Gyrus temporalis; Pacenlh, linker parazentraler Läppchen; parsorblh, linker Pars orbitalis; parstrlh, linker Pars triangularis; postcenlh, linker postzentraler Gyrus; precenllh, linker präzentraler Gyrus; precunlh, linker Precuneus; Rosmifrolh, linker rostraler mittlerer Frontalgyrus; supfrolh, linker oberer Frontalgyrus; suptemlh, linker oberer Gyrus temporalis; supmarlh, links supramarginal; tempolh, linker Schläfenpol; insulalh, linke Insula; cauantcirh, rechter kaudaler vorderer Cingulat; fusiforh, recht fusiform; infparh, rechter unterer Parietalgyrus; Meorfrorh, rechter medialer Orbito-Frontalgyrus; Mitteltemrh, rechter mittlerer Gyrus temporalis; paracenrh, rechter parazentraler Läppchen; parorbrh, rechter Pars orbitalis; parstrh, rechter Pars triangularis; Postzenrh, rechter postzentraler Gyrus; precunrh, rechter Precuneus; supfrorh, rechter oberer Frontalgyrus; supramrh, rechts supramarginal; insularh, rechte Insula

Kinder mit einem höheren CT in den kortikalen Regionen, die von externalisierenden Störungen statt von internalisierenden Störungen betroffen waren, hatten höhere CBCL-Scores für externalisierende Probleme (einschließlich Scores für Aufmerksamkeit, aggressives Verhalten, Scores für oppositionelles trotziges Problem und Scores für Verhaltensprobleme) mit p < 0,05, FDR-korrigiert (FDR q = 0,05) (siehe Abb. 7). Insbesondere die CT des temporalen Kortex bezog sich auf externalisierende Problemscores.

Zusammenhänge zwischen CBCL-Score und kortikaler Dicke von Regionen mit signifikanten Veränderungen in Patientengruppen. Der Farbbalken stellt den t-Wert des Regressionskoeffizienten von LMM dar. Die Sternchen (*) zeigen p < 0,05, FDR-Korrektur (FDR q = 0,05). Abkürzungen: AnxDep, ängstlich/deprimiert; WithDep, zurückgezogen/deprimiert; Somatische, somatische Beschwerden; Soziale, soziale Probleme; Aufmerksamkeit, Aufmerksamkeitsprobleme; Regelbruch, regelbrechendes Verhalten; Aggressives, aggressives Verhalten; Depressive, depressive Probleme; Angstzustände, Angststörungen; Somaticpro, somatische Probleme; ADHS, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsprobleme; Gegenteil, oppositionelle trotzige Probleme; Verhalten, Verhaltensprobleme; SCT, langsames kognitives Tempo; Zwangsstörung, Zwangsprobleme; Stress, Stressprobleme; parorblh, linker Pars orbitalis; postcentlh, linker postzentraler Gyrus; supetemlh, linker oberer Gyrus temporalis; lingualrh, rechts lingual; Caumifrolh, linker kaudaler mittlerer Frontalgyrus; fusformlh, links fusiform; paracenlh, linker parazentraler Läppchen; Parsoperlh, linker Pars opercularis; precentlh, linkes Präzentral; supefrolh, linker oberer Frontalgyrus; BSTSrh, rechte Ufer des Sulcus temporalis superior; infeparh, rechter unterer Parietalgyrus; inftemrh, rechter unterer Temporalgyrus; precenrh, rechter präzentraler Gyrus

Um die genetischen Grundlagen des Unterschieds zwischen SA- und CT-Veränderungen zwischen einzelnen diagnostischen Familien (internalisierende oder externalisierende Störungen) und der komorbiden Gruppe zu verstehen, führten wir GWAS, eine Gen-Set-Anreicherungsanalyse und eine Analyse der Zelltypspezifität durch. Wir führten zunächst GWAS für die 29 ROIs mit signifikanten SA-Unterschieden und 15 ROIs mit signifikanten CT-Unterschieden in den Patientengruppen durch, wobei wir 4468 Personen ohne Bezug zur europäischen Abstammung verwendeten. Unter dem klassischen genomweiten Schwellenwert von p < 5 × 10−8 identifizierten wir 76 genomweit signifikante SNPs (nach Verklumpung) über 6 Regionen für CT und 139 genomweit signifikante SNPs (nach Verklumpung) über 6 Regionen für SA ( siehe Zusatzdatei 2: Tabellen S13-S14). Nach Korrektur der Mehrfachvergleiche für alle 44 Regionen überlebten 24 SNPs für CT und 80 SNPs die Bonferroni-Anpassung (p < 1,1 × 10−9 = 5 × 10−8/44, 44 ist die Anzahl aller Regionen). Als nächstes wurden SNPs durch FUMA mit einer Kombination aus Positions-, eQTL- und 3D-Chromatin-Interaktionskartierungen auf Gene abgebildet. Die genbasierte MAGMA-Assoziation identifizierte auch mehrere signifikant assoziierte Gene in FUMA. Anschließend führten wir Anreicherungsanalysen mit allen oben genannten Genen durch (Zusatzdatei 2: Tabelle S15-16).

Die wichtigsten biologischen Signalwege im Zusammenhang mit SA unterscheiden sich von denen im Zusammenhang mit CT. SA-bezogene Gene sind hauptsächlich bei kraniofazialer Mikrosomie (p = 1,72 × 10−7) und multipler Systematrophie (p = 3,72 × 10−5) angereichert, während CT-bezogene Gene mit Immunglobulin-Leichtketten-(AL)-Amyloidose zusammenhängen (S = 2,02 × 10−5) (Zusatzdatei 2: Tabellen S17-S18). Makowski et al. [67] haben auch festgestellt, dass Gene des regionalen kortikalen Bereichs bei Multisystematrophie signifikant angereichert sind. Darüber hinaus wurden in der Gen-Set-Anreicherungsanalyse verteilte CT-Veränderungen mit häufigen Genen in Verbindung gebracht, die mit immunbezogenen biologischen Prozessen zusammenhängen (Zusatzdatei 2: Tabelle S19). Beispielsweise war das AHR-Gen mit der CT des linken postzentralen Gyrus und des linken präzentralen Gyrus verknüpft; das TRPM8-Gen war mit der CT der rechten Ufer des Sulcus temporalis superior und des linken präzentralen Gyrus verknüpft; Das SKAP2-Gen war mit der CT des bilateralen präzentralen Gyrus verknüpft. AHR ist ein physiologischer Regulator der Myelinisierung und entzündlicher Prozesse im sich entwickelnden Zentralnervensystem [73], das an psychiatrischen Störungen wie einer schweren Depression beteiligt ist [74]. Der TRPM8-Kanal steigert die T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, die nachweislich in sensorischen Neuronen der Schleimhaut an der Regulierung angeborener Entzündungsreaktionen beteiligt ist [75]. SKAP2 ist ein neuer Regulator der Migration und Myelinscheidenbildung [76]. Um unsere Ergebnisse in Datensätzen mit größeren Stichproben zu validieren, verwendeten wir auch die GWAS-Zusammenfassungsergebnisse eines früheren GWAS [36] von 3144 funktionellen und strukturellen Bildgebungsphänotypen des Gehirns aus der britischen Biobank. Dieses GWAS verwendete 8428 Probanden im Entdeckungsdatensatz und 3456 Probanden im Replikationsdatensatz, von denen die meisten europäischer Abstammung waren. Wir haben auch die Pfade, die mit denselben CT- und SA-Regionen in der britischen Biobank verbunden sind, mithilfe einer Gen-Set-Anreicherungsanalyse untersucht (siehe Zusatzdatei 1 und Zusatzdatei 2: Tabellen S20–S23).

Schließlich deckte die Analyse der Zelltypspezifität für die mit SA- oder CT-Veränderungen assoziierten Gene (Zusatzdatei 2: Tabellen S24–S25) weitere Unterschiede auf. SA-bezogene genetische Pfade beziehen sich speziell auf die inhibitorischen Neuronen, während CT-bezogene Zelltypen Astrozyten und Oligodendrozyten umfassten. Für SA hatten Gene, die mit den am stärksten betroffenen Regionen in der Komorbidgruppe (linker Gyrus postcentralis (p = 1,5 × 10−5) und rechter Gyrus fusiformis (p = 6,4 × 10−4)) in Zusammenhang standen, signifikante Assoziationen mit In1c (hemmenden Neuronen). Für die CT zeigten zwei internalisierungsspezifische Regionen (linker Gyrus fusiformis (p = 8,2 × 10−4) und rechte Ufer des Sulcus temporalis superior (p = 5,0 × 10−3)) signifikante Assoziationen mit Astrozyten. Darüber hinaus zeigte eine internalisierungsspezifische Region (linker kaudaler mittlerer Frontalgyrus (p = 5,1 × 10−4)) signifikante Assoziationen mit Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPC).

In einer großen Stichprobe von 11.878 Kindern vor der Pubertät untersuchten wir die strukturellen Grundlagen der komorbiden Ausprägung internalisierender und externalisierender Störungen und berichten über zwei wichtige Ergebnisse. Erstens weisen Kinder mit Komorbidität im kortikalen SA über den frontotemporalen Kortex eine ausgeprägtere Abweichung von gesunden Kindern auf. Diese Reduktion ist viel ausgeprägter als bei Kindern mit externalisierenden Störungen, die wiederum eine stärkere Reduktion aufweisen als Kinder mit internalisierenden Störungen. Das Ausmaß der SA-Reduktion spiegelt auch die Schwere des „p“-Faktors wider. Die Auswirkung der Komorbidität auf die Gehirnstruktur bezieht sich auf die Komorbidität innerhalb diagnostischer Familien, jedoch nicht innerhalb derselben. Dies weist auch darauf hin, dass innerhalb diagnostischer Familien gemeinsame Entwicklungsursprünge sehr wahrscheinlich sind und die Unterschiede bei spezifischen Diagnosen nicht zu strukturellen Unterschieden führen. Zweitens zeigen Kinder mit Komorbidität eine nahezu normale CT. Dies steht im Gegensatz zu den aberranten Unterschieden in der CT, die bei Kindern mit internalisierenden Störungen beobachtet werden, die ausgeprägtere Veränderungen aufweisen als Kinder mit externalisierenden Störungen. Interessanterweise bezogen sich die Unterschiede in der CT nicht auf den „p“-Faktor, der eine komorbide Psychopathologie widerspiegelte. Daher wurde sowohl in der CT als auch in der SA ein interessanter Gradient beobachtet: Der Grad der Unterschiede bei externalisierenden Störungen lag sowohl bei SA als auch bei CT in der Größe näher an der Komorbidität als bei internalisierenden Störungen. Dies wird auch durch die Ergebnisse gestützt, dass ein höherer Prozentsatz der externalisierenden Kinder nach 2 Jahren zu Komorbiditäten überging im Vergleich zu internalisierenden Kindern (Zusatzdatei 2: Tabelle S26). Zusammengenommen deuten unsere Ergebnisse auf eine spezifische Rolle der SA-Reifung bei der Entwicklung komorbider Störungen hin, während die mechanistischen Signalwege, die den einzelnen diagnostischen Familien zugrunde liegen, wahrscheinlich über unterschiedliche Aberrationen in der CT ablaufen.

Unterschiede in der kortikalen SA korrelierten signifikant mit dem p-Faktor, der eine übergreifende Anfälligkeit für mehrere psychische Störungen widerspiegelt [57, 71, 72] (siehe Abb. 5A). Dies steht im Einklang mit früheren Studien zur ABCD-Kohorte [21]. Darüber hinaus war SA in allen frontotemporalen Regionen, die in der Komorbiditätsgruppe betroffen waren, signifikant mit den Scores für internalisierende und externalisierende Probleme verbunden (Abb. 6). Dies verstärkte erneut die Vermutung, dass SA und nicht CT der Entstehung eines komorbiden Störungsmusters zugrunde liegen, und dies könnte mit der kontinuierlichen Natur der Beziehung zwischen SA und Psychopathologie in dieser Altersgruppe zusammenhängen.

Die unterschiedlichen Muster struktureller Veränderungen bei SA und CT stehen im Einklang mit der Tatsache, dass diese beiden morphologischen Maße genetisch unabhängig sind (24, 26, 77). Mithilfe der Zelltypspezifitätsanalyse von Genen, die mit regionalen SA- und CT-Veränderungen assoziiert sind (Zusatzdatei 2: Tabellen S24–S25), haben wir dies weiter analysiert. Für den linken rostralen mittleren Frontalgyrus, eine Region mit reduzierter SA in der Komorbidgruppe, stellten wir signifikante Assoziationen insbesondere mit In1c (hemmenden Neuronen) fest. Bei der CT zeigten zwei internalisierungsspezifische Regionen (linker Gyrus fusiformis und rechte Ufer des Sulcus temporalis superior) signifikante Assoziationen mit Astrozyten, und eine internalisierungsspezifische Region (linker kaudaler mittlerer Frontalgyrus) zeigte signifikante Assoziationen mit OPC. Astrozyten und Oligodendrozyten sind die wichtigsten Immunzellen im Gehirn [21, 53, 54], die an verschiedenen psychiatrischen Störungen im Jugendalter beteiligt sind [78, 79]. Zusammengenommen kann eine allgemeine Anfälligkeit, die Synapsen und damit die kortikale Oberfläche betrifft, psychischen Störungen vor der Pubertät zugrunde liegen. Bei Kindern mit einer höheren Vulnerabilität ist die SA-Reduktion stärker ausgeprägt und es kommt zu komorbiden Diagnosezuständen. Ein unabhängiger, immunvermittelter Weg funktioniert auch bei Kindern mit Psychopathologie, trägt jedoch nicht direkt zur Komorbidität bei.

Wir stellen fest, dass Regionen mit signifikanten CT-Veränderungen gemeinsame genetische Assoziationen aufweisen, die mit immunbezogenen biologischen Prozessen verbunden sind (Zusatzdatei 2: Tabelle S19), was eine mögliche Rolle des Neuroimmunsystems bei CT-Veränderungen unterstützt, die der Psychopathologie zugrunde liegen. Die Zelltypanalyse der regionalen CT zeigt außerdem zwei Haupttypen von Immunzellen im Gehirn, nämlich Oligodendrozyten und Astrozyten. Es wurde gezeigt, dass Fehlfunktionen von Astrozyten/Mikroglia und Oligodendrozyten die CT in entgegengesetzter Weise bei neurologischen Entwicklungsstörungen beeinflussen. Das heißt, beeinträchtigte Oligodendrozyten führen zu einer unzureichenden Myelinisierung, was zu einer schlecht definierten Grau-Weiß-Grenze [43] und damit zu einer dickeren grauen Substanz [44] während der Entwicklung führt, während eine Überaktivierung von Astrozyten/Mikroglia [51], begleitet von mehr proinflammatorischen Zytokinen, auftritt Kinder [80, 81] können zu einer Verringerung der neuronalen/synaptischen Dichte führen [79]. Daher postulieren wir, dass die beiden oben genannten „entgegengesetzten“ immunmodulierten Prozesse zu der Beobachtung führen können, dass signifikante CT-Veränderungen bei einer einzelnen Erkrankung auftraten, nicht jedoch bei der Komorbiditätsgruppe.

Wir spekulieren, dass das Stressniveau und die begleitenden entzündungsfördernden Marker linear von gesunden Kontrollpersonen über einzelne diagnostische Familien bis hin zur Komorbiditätsgruppe ansteigen (Zusatzdatei 2: Tabelle S27); Diese Vermutung bedarf einer empirischen Bestätigung (Einzelheiten siehe Zusatzdatei 1). Eine Interpretation, die wir aus den aktuellen Daten ziehen können, ist, dass die Entwicklung von SA und CT bei Vorliegen einer Komorbidität unterschiedlich beeinflusst wird. Wenn wir im weitesten Sinne davon ausgehen, dass sowohl internalisierenden als auch externalisierenden Störungen ein kontinuierlich verteilter neurobiologischer Mechanismus zugrunde liegt, dann spiegelt sich dieses Risiko wahrscheinlich in der Entwicklung von SA wider, wobei die am stärksten betroffenen Personen (komorbid) die schwerste SA-Reduktion und Internalisierungsstörung aufweisen am wenigsten betroffen sein. Wenn wir CT-Veränderungen so interpretieren, dass sie die Resilienz als Reaktion auf diese zugrunde liegende kontinuierliche Dimension des Risikos widerspiegeln, dann kann ein höherer CT-Wert zu einem höheren Grad an Resilienz führen, wobei der widerstandsfähigste Patient einen internalisierenden Phänotyp aufweist und der am wenigsten widerstandsfähige eine nennenswerte Komorbidität entwickelt. Die immunbezogenen Verbindungen zur CT anstelle von SA unterstützen dieses entwicklungsrisiko-immunbezogene Anpassungsmodell indirekt. Wir weisen die Leser darauf hin, dass dies eine von vielen möglichen Schlussfolgerungen aus Beobachtungsdaten ist und dass weitere empirische Studien, einschließlich Tiermodellen zur Komorbidität, erforderlich sein werden, um Fortschritte zu erzielen.

Unsere Studie weist sowohl Stärken als auch Einschränkungen auf. Wir untersuchten die Komorbidität in einer der größten bisher untersuchten Kohorten zur entwicklungsbezogenen Neurobildgebung; Wir verwendeten eine mehrstufige Analyse, die genetische Varianten, Zelltypen und verschiedene morphometrische Variablen verknüpfte. Dennoch fehlten uns direkte Messungen der Myelinisierung oder der Mikroglia-Aktivität, um die mechanistischen Prozesse bei CT-Veränderungen detaillierter abzuleiten. Außerdem fehlten uns ausreichende Daten, um den zeitlichen Zusammenhang zwischen gehirnbasierten Messwerten und den interessierenden Verhaltensweisen aufzuklären. Für zukünftige Analysen sind direktere Beweise und Überprüfungen erforderlich. Da die ABCD-Datenbank einige kürzlich erkannte Probleme mit der Diagnose bestimmter Erkrankungen aufweist – insbesondere ADHS und MDD –, haben wir die Kinder mit ADHS und MDD entfernt und die gleiche Analyse durchgeführt, d. h. den Unterschied in der kortikalen Dicke (CT) und der Oberfläche geschätzt ( SA) zwischen jeder der drei transdiagnostischen Gruppen (externalisierend, internalisierend und komorbid) und der Gruppe der gesunden Kinder. Wir beobachteten immer noch ein ähnliches Muster von CT/SA-Veränderungen, d. h. bei SA waren in der Komorbiditätsgruppe mehr Hirnregionen betroffen als in den einzelnen diagnostischen Familien, während bei der CT in einzelnen diagnostischen Familien mehr Regionen betroffen waren als in der Komorbiditätsgruppe (siehe). Zusatzdatei 2: Tabelle S28). Schließlich ist die Stichprobengröße (N = 4468) von GWAS im Vergleich zu aktuellen GWAS im großen Maßstab (N > 10 k) relativ klein. Zur Validierung unserer Ergebnisse sind größere Datensätze mit Neuroimaging-Daten von jugendlichen Proben erforderlich.

In dieser großen Querschnittsstudie hatten Kinder mit komorbider Psychopathologie im Vergleich zu gesunden Kindern eine niedrigere SA, während Kinder ohne Komorbidität eine höhere CT aufwiesen. Morphometrische Muster in komorbiden Fällen entsprechen eher externalisierenden als internalisierenden Störungen, was darauf hindeutet, dass externalisierende Probleme zumindest bei einigen Patienten das sekundäre Risiko für internalisierende Probleme erhöhen, was zu Komorbidität führt. Die Komorbidität psychischer Probleme bei Kindern kann mit einem bestimmten Entwicklungsweg zusammenhängen, der hemmende Neuronen und Synapsen beeinflusst; Dieser Weg kann über eine abweichende Oberflächenausdehnung ablaufen.

Die Daten der ABCD-Studie sind auf Anfrage erhältlich (siehe https://abcdstudy.org/scientists/data-sharing/).

Dreidimensional

Kognitive Entwicklung des Gehirns von Jugendlichen

Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung

Aggressives Verhalten

Agoraphobie

Varianzanalyse

Angststörungen

Ängstlich/deprimiert

Aufmerksamkeitsprobleme

Body-Max-Index

Rechte Ufer des Sulcus temporalis superior

Rechts kaudales vorderes Cingulat

Linker kaudaler mittlerer Frontalgyrus

Checkliste zum Verhalten von Kindern

Verhaltensstörung

Komorbidität zwischen internalisierenden und externalisierenden Störungen

Verhaltensprobleme

Kortikale Dicke

Analyse der Zelltypspezifität

Wahnvorstellungen

Depressive Probleme

Disruptive Stimmungsstörung

Fünftes diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen

Dysthymie

Expression quantitativer Merkmalsorte

Externalisierte Störung

Falscherkennungsrate

Links spindelförmig

Rechts spindelförmig

Generalisierte Angststörung

Analyse der Gen-Set-Anreicherung

Genotyp-Gewebe-Expression

Genomweite Assoziationsstudie

Gesunde Kontrolle

Interleukin-1 Beta

Interleukin-6

Unabhängige signifikante Einzelnukleotidpolymorphismen

Rechter unterer Parietalgyrus

Rechter unterer Parietalgyrus

Rechter unterer Schläfengyrus

Linker Gyrus parietalis inferior

Linke Insel

Rechte Insula

Internalisierte Störung

Kinderplan für affektive Störungen und Schizophrenie

Rechts lingual

Lineare gemischte Modelle

Depression

Rechter medialer Orbitofrontalgyrus

Rechter mittlerer Schläfengyrus

Linker mittlerer Gyrus temporalis

Zwangsprobleme

Oppositionelles Trotzverhalten

Oligodendrozyten-Vorläuferzelle

Oppositionelle trotzige Probleme

Linker parazentraler Läppchen

Panikstörung

Linker parazentraler Läppchen

Rechter parazentraler Läppchen

Linker Pars orbitalis

Rechte Pars orbitalis

Linke Pars opercularis

Linker Pars orbitalis

Rechte Pars triangularis

Linke Pars triangularis

Hauptkomponentenanalyse

Hauptkomponenten

Psychopathologischer Faktor

Präfrontaler Kortex

Linker postzentraler Gyrus

Rechter postzentraler Gyrus

Linker postzentraler Gyrus

Linker präzentraler Gyrus

Rechter präzentraler Gyrus

Linke Präzentrale

Linker Precuneus

Rechter Precuneus

Posttraumatische Belastungsstörung

Linker rostraler mittlerer Frontalgyrus

Verhalten, das gegen Regeln verstößt

Kortikale Oberfläche

Langsames kognitives Tempo

Trennungsangststörung

Einzelnukleotidpolymorphismen

Soziale Angststörung

Soziale Probleme

Somatische Beschwerden

Somatische Probleme

Spezifische Phobie

Stressprobleme

Linker oberer Frontalgyrus

Linker oberer Gyrus temporalis

Linker oberer Frontalgyrus

Rechter oberer Frontalgyrus

Links supramarginal

Rechts supramarginal

Linker oberer Gyrus temporalis

Rechter oberer Gyrus temporalis

Linker Schläfenpol

Denkstörung

Zurückgezogen/deprimiert

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Unzutreffend.

JZ wurde von STI2030-Major Projects 2021ZD0200204, Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (Nr. 2018SHZDZX01) und ZJLab und NSFC 61973086 unterstützt. JF wurde vom 111 Project (Nr. B18015), dem Schlüsselprojekt von Shanghai Science and Technology, unterstützt (Nr. 16JC1420402), das National Key R&D Program of China (Nr. 2018YFC1312900) und die National Natural Science Foundation of China (NSFC 91630314). LP würdigt die Forschungsunterstützung durch den Canada First Research Excellence Fund, der an die Initiative „Healthy Brains, Healthy Lives“ an der McGill University, den Monique H. Bourgeois Chair in Developmental Disorders und die Graham Boeckh Foundation (Douglas Research Centre, McGill University) vergeben wird, und a Gehaltsauszeichnung des Fonds de recherche du Quebec-Sante ́ (FRQS). Kai Zhang wird vom Shanghai Pujiang Programm gesponsert. BB wurde von der National Natural Science Foundation of China (Zuschüsse Nr. 32250610208, 82271583), dem National Key Research and Development Program of China (Zuschuss Nr. 2018YFA0701400) und dem China MOST2030 Brain Project (Zuschuss Nr. 2022ZD0208500) unterstützt. XZ wurde von der National Natural Science Foundation of China (T2225015, 61932008), dem Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (2018SHZDZX01) und dem Greater Bay Area Institute of Precision Medicine (Guangzhou) (Grant No. IPM21C008) unterstützt.

Nanyu Kuang, Zhaowen Liu, Gechang Yu und Xinran Wu trugen gleichermaßen zu der Arbeit bei.

Institut für Wissenschaft und Technologie für gehirninspirierte Intelligenz, Fudan-Universität, Shanghai, Volksrepublik China

Nanyu Kuang, Gechang Yu, Xinran Wu, Huaxin Fan, Songjun Peng, Jiajia Zhao, Jujiao Kang, Guiying Dong, Xingming Zhao, Barbara J. Sahakian, Trevor W. Robbins, Wei Cheng, Jianfeng Feng, Gunter Schumann und Jie Zhang

Schlüssellabor für Computational Neuroscience und Brain Inspired Intelligence, Bildungsministerium, Fudan-Universität, Peking, Volksrepublik China

Nanyu Kuang, Gechang Yu, Xinran Wu, Huaxin Fan, Songjun Peng, Jiajia Zhao, Wei Cheng, Jianfeng Feng und Jie Zhang

Fakultät für Informatik, Northwestern Polytechnical University, Xi'an, Shanxin, Volksrepublik China

Zhaowen Liu

Klinisches Krankenhaus des Chengdu Brain Science Institute, MOE Key Laboratory for Neuroinformation, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, Volksrepublik China

Benjamin Becker

Institut für Informatik und Technologie, East China Normal University, Shanghai, Volksrepublik China

Kai Zhang

Shanghai Center for Mathematical Sciences, Fudan-Universität, Shanghai, Volksrepublik China

Jujiao Kang

MOE Key Laboratory of Computational Neuroscience and Brain-Inspired Intelligence und MOE Frontiers Center for Brain Science, Fudan-Universität, Shanghai, Volksrepublik China

Guiying Dong & Xingming Zhao

Zhangjiang Fudan International Innovation Center, Shanghai, 200433, Volksrepublik China

Xingming Zhao

Abteilung für Psychiatrie, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Barbara J. Sahakian

Abteilung für Psychologie, Institut für Verhaltens- und klinische Neurowissenschaften, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Trevor W. Robbins

Fudan ISTBI – ZJNU Algorithm Center for Brain-inspired Intelligence, Zhejiang Normal University, Jinhua, 321004, China

Wei Cheng

Shanghai Medical College und Zhongshan Hospital Immunotherapy Technology Transfer Center, Shanghai, 200032, China

Wei Cheng

Shanghai Center for Mathematical Sciences, Shanghai, 200433, Volksrepublik China

Jianfeng Feng

Fakultät für Informatik, University of Warwick, Coventry, CV4 7AL, Großbritannien

Jianfeng Feng

Collaborative Innovation Center for Brain Science, Fudan-Universität, Shanghai, 200433, Volksrepublik China

Jianfeng Feng

Fudan ISTBI – ZJNU Algorithm Center for Brain-inspired Intelligence, Zhejiang Normal University, Jinhua, Volksrepublik China

Jianfeng Feng

PONS Forschungsgruppe, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Humboldt-Universität, Berlin und Leibniz-Institut für Neurobiologie, Campus Charité Mitte, Magdeburg, Deutschland

Gunter Schumann

Douglas Mental Health University Institute, Abteilung für Psychiatrie, McGill University, Montreal, QC, Kanada

Lena Palaniappan

Abteilung für Psychiatrie, Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, London, ON, Kanada

Lena Palaniappan

Robarts Research Institute, University of Western Ontario, London, ON, Kanada

Lena Palaniappan

Abteilung für Medizinische Biophysik, Schulich School of Medicine and Dentistry, Western University, London, ON, Kanada

Lena Palaniappan

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NK, ZL, GY und XW haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen. JZ, LP und ZL haben die Studie konzipiert. NK, GY und XW haben die Studie entworfen. NK, JZ, JK, GD und XZ führten die Datenverarbeitung und -analysen durch. JZ und NK haben zusammen mit LP den ersten Entwurf des Manuskripts geschrieben. Kritische Überarbeitung des Manuskripts: alle Autoren. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Gunter Schumann, Lena Palaniyappan oder Jie Zhang.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

LP meldet persönliche Honorare von Janssen Canada; Otsuka Kanada; SPMM Course Limited, Großbritannien; Kanadische Psychiatrie-Vereinigung; Buchlizenzen von Oxford University Press; und von Forschern initiierte Bildungsstipendien von Janssen Canada, Sunovion und Otsuka Canada außerhalb der eingereichten Arbeit. Alle anderen Autoren berichten über keine biomedizinischen finanziellen Interessen oder potenziellen Interessenkonflikte. Keines der oben aufgeführten Unternehmen oder Förderinstitutionen hatte Einfluss auf den Inhalt dieses Artikels.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Ergänzende Angaben.

Demografische Daten der drei transdiagnostischen Kategorien und gesunde Kontrolle. Tabelle S2. Häufigkeit jeder einzelnen psychischen Störung innerhalb jeder Gruppe. Tabelle S3. FUMA-Zusammenfassung für die wichtigsten signifikanten Loci für die Kortikalisdicke. Tabelle S4. FUMA-Zusammenfassung für die wichtigsten signifikanten Loci für die kortikale Oberfläche. Tabelle S5. Gene, die mit der kortikalen Dicke in einzelnen internalisierungsspezifischen und externalisierungsspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S6. Gene, die mit der kortikalen Oberfläche in komorbidspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S7. Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatensätze. Tabelle S8. Ergebnisse der Fallkontrolle für SA zwischen drei Diagnosefamilien und gesunden Kontrollpersonen. Tabelle S9. Ergebnisse der ANOVA und des Truthahntests für SA. Tabelle S10. Ergebnisse der Fallkontrolle für CT zwischen drei Diagnosefamilien und gesunden Kontrollpersonen. Tabelle S11. Ergebnisse der ANOVA und des Turkey-Tests für CT. Tabelle S12. Ergebnisse unter Berücksichtigung von Denkstörungen. Tabelle S13. FUMA-Zusammenfassung für die 76 wichtigsten Loci für die kortikale Dicke. Tabelle S14. FUMA-Zusammenfassung für die wichtigsten 139 signifikanten Loci für die kortikale Oberfläche. Tabelle S15. Gene, die mit der kortikalen Oberfläche in komorbidspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S16. Gene, die mit der kortikalen Dicke in einzelnen internalisierungsspezifischen und externalisierungsspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S17. Deutlich angereicherte Begriffe/Phänotypen für Gene, die mit der kortikalen Oberfläche in komorbidspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S18. Deutlich angereicherte Begriffe/Phänotypen für Gene, die mit der kortikalen Dicke in einzelnen internalisierungsspezifischen und externalisierungsspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S19. Verschiedene Gehirnregionen teilen Gene, die an biologischen Prozessen beteiligt sind. Tabelle S20. Gene, die mit der kortikalen Oberfläche in komorbidspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S21. Gene, die mit der kortikalen Dicke in einzelnen internalisierungsspezifischen und externalisierungsspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S22. Deutlich angereicherte Begriffe/Phänotypen für Gene, die mit der kortikalen Oberfläche in komorbidspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S23. Deutlich angereicherte Begriffe/Phänotypen für Gene, die mit der kortikalen Dicke in einzelnen internalisierungsspezifischen und externalisierungsspezifischen Regionen assoziiert sind. Tabelle S24. Analyse der Zelltypspezifität für die kortikale Oberfläche. Tabelle S25. Analyse der Zelltypspezifität für die kortikale Dicke. Tabelle S26. Die Konvertierungsrate zwischen einzelnen diagnostischen Familien und der Komorbiditätsgruppe. Tabelle S27. Ergebnisse der Fallkontrolle für den Stress-Score zwischen drei Diagnosefamilien und gesunden Kontrollpersonen. Tabelle S28. Ergebnisse unter Berücksichtigung von ADHS und MDD.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

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Eingegangen: 17. Januar 2023

Angenommen: 01. Juni 2023

Veröffentlicht: 04. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02920-9

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